2019-10-16
ผลิตภัณฑ์กึ่งของแข็งได้รับการผลิตมาเป็นเวลาหลายปีเพื่อจำหน่ายทั้งผลิตภัณฑ์ยา เครื่องสำอาง และผลิตภัณฑ์เสริมอาหารเพื่อสุขภาพหมวดหมู่ยากึ่งแข็งประกอบด้วยครีม เจล ขี้ผึ้ง เหน็บ และรูปแบบยาเฉพาะอื่นๆ1 สูตรผสมยากึ่งแข็งมีคุณลักษณะทั่วไปหลายอย่างซึ่งรวมถึงความสม่ำเสมอ, ความสม่ำเสมอของขนาดยา, สารกันเสีย, เส้นทางของการบริหารให้และพื้นฐานการกำหนดสูตรของพวกมัน
เส้นทางการบริหารส่วนใหญ่สำหรับผลิตภัณฑ์รูปแบบกึ่งแข็ง (SSD) มักใช้เฉพาะเฉพาะที่หรือโดยวิธีการแทรกผลิตภัณฑ์ยาเข้าไปในปากของร่างกายข้อดีบางประการที่นำเสนอโดยผลิตภัณฑ์รูปแบบ SSD คือความสามารถในการใช้ผลิตภัณฑ์ยาได้โดยตรงในบริเวณที่ได้รับผลกระทบ และการบริหารรูปแบบขนาดยานี้เพื่อให้ผู้ป่วยทุกวัยได้ทันทีอย่างไรก็ตาม รูปแบบ SSD ยังนำเสนอความท้าทายในการส่งสารออกฤทธิ์ของยาผ่านผิวหนังของผู้ป่วยหรือเยื่อทางกายภาพอื่นๆ เพื่อไปให้ถึงระบบเป้าหมาย
ผลิตภัณฑ์รูปแบบ SSD ถูกสร้างขึ้นจากสูตรที่ซับซ้อนซึ่งมีองค์ประกอบโครงสร้างที่ซับซ้อนบ่อยครั้ง ประกอบด้วยสองเฟส—น้ำมันและน้ำ—หนึ่งในนั้นคือเฟสต่อเนื่อง (ภายนอก) และเฟสอื่นคือเฟสกระจัดกระจาย (ภายใน)สารออกฤทธิ์มักจะละลายในเฟสเดียวในกรณีที่ยาไม่ละลายอย่างสมบูรณ์ในเฟสเดียว ยาจะกระจายตัวในทั้งสองเฟส ทำให้เกิดระบบสามเฟส
คุณสมบัติทางกายภาพหลายอย่างของรูปแบบขนาดยาขึ้นอยู่กับปัจจัยต่าง ๆ เช่น:
ปัจจัยเหล่านี้รวมกันกำหนดลักษณะการปลดปล่อยของยา เช่นเดียวกับลักษณะอื่นๆ เช่น ความหนืดผลิตภัณฑ์กึ่งแข็งช่วยให้ส่วนผสมออกฤทธิ์มีความสม่ำเสมอในระหว่างกระบวนการผสมเนื่องจากความสม่ำเสมอและความหนืดของผลิตภัณฑ์เหล่านี้ เมื่อส่วนผสมทางเภสัชกรรมมีฤทธิ์ (API) ถูกแจกจ่ายในชุดการผลิต API จึงมีแนวโน้มที่จะแยกได้น้อยกว่าสูตรขนาดยาที่เป็นของแข็ง
ผลิตภัณฑ์ยาที่ใช้เฉพาะที่ทางผิวหนังแบ่งออกได้เป็น 2 ประเภทใหญ่ๆ ประเภทหนึ่งสำหรับใช้เฉพาะที่ เช่น ครีม เจล และขี้ผึ้ง และประเภทที่สองคือยาเหน็บ
ครีมเป็นผลิตภัณฑ์อิมัลชันกึ่งแข็งซึ่งมีความหนืดและมีลักษณะทึบแสง2ความสม่ำเสมอและลักษณะการไหลของสูตรจะขึ้นอยู่กับว่าครีมเป็นน้ำในน้ำมัน (W/O) หรือน้ำมันในน้ำ (O/W)ครีม O/W ที่ออกแบบมาอย่างเหมาะสมเป็นระบบการนำส่งยาที่หรูหรา ทั้งรูปลักษณ์และความรู้สึกหลังการใช้ครีมแต่ละประเภทนั้นดีสำหรับวัตถุประสงค์เฉพาะส่วนใหญ่ และถือว่าเหมาะสมอย่างยิ่งสำหรับการใช้กับแผลเปิด
เจลเป็นระบบกึ่งของแข็งซึ่งมีเฟสของเหลวติดอยู่ภายในเมทริกซ์โพลีเมอร์เมทริกซ์นี้สามารถมีการเชื่อมโยงทางกายภาพหรือทางเคมีในระดับสูงเจลเป็นสารแขวนลอยคอลลอยด์ในน้ำในรูปแบบไฮเดรทของ API ที่ไม่ละลายน้ำผลิตภัณฑ์เจลหลายชนิดมีความขุ่น เนื่องจากพอลิเมอร์มีอยู่ในมวลรวมคอลลอยด์ที่กระจายแสงเจลใช้สำหรับยา การหล่อลื่น และการใช้งานเบ็ดเตล็ดอื่นๆ
ขี้ผึ้งเป็นยากึ่งแข็งสำหรับทาภายนอกกับผิวหนังหรือเยื่อเมือกขี้ผึ้งสามารถจำแนกได้เป็นสี่ประเภทขึ้นอยู่กับพาหะของยาหรือเบสที่ใช้สำหรับการกำหนดสูตร:3
อาหารเสริมคือระบบนำส่งยาในร่างกายที่แข็งแรงซึ่งมีน้ำหนักและรูปร่างที่หลากหลาย ดัดแปลงสำหรับการแนะนำเข้าสู่ช่องปากของร่างกายมนุษย์4เยื่อหุ้มภายนอกของยาเหน็บมักจะละลาย อ่อนตัว หรือละลายที่อุณหภูมิร่างกาย ซึ่งช่วยให้สารออกฤทธิ์ถูกดูดซึมโดยเนื้อเยื่อรอบข้างยาเหน็บที่ใช้กันทั่วไป ได้แก่ เนยโกโก้ เจลาตินกลีเซอรีน น้ำมันพืชเติมไฮโดรเจน ส่วนผสมของโพลิเอทิลีนไกลคอลที่มีน้ำหนักโมเลกุลต่างๆ และเอสเทอร์ของกรดไขมันของโพลิเอทิลีนไกลคอลยาเหน็บที่ใช้มีอิทธิพลอย่างชัดเจนต่อการปลดปล่อยสารออกฤทธิ์ที่รวมอยู่ในนั้น
กระบวนการทั่วไปในการผลิต SSD
การถ่ายโอนวัสดุAPI ควรละลายได้ในเฟสที่เป็นน้ำหรือในเฟสน้ำมันสิ่งสำคัญคือต้องมีการวัดความสามารถในการละลายเพื่อกำหนดปริมาณตัวทำละลายการละลายสารออกฤทธิ์ในส่วนของตัวทำละลายก่อนที่จะเพิ่มสิ่งนี้ไปยังถังผสมสูตรที่ใหญ่ขึ้นจะช่วยปรับปรุงการกระจายตัวและความสม่ำเสมอของผลิตภัณฑ์
การควบคุมกระบวนการการผสม—เป็นเรื่องปกติสำหรับขั้นตอนการผสมหลายขั้นตอนที่จะต้องเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการผลิตของผลิตภัณฑ์กึ่งของแข็งวัตถุประสงค์ของขั้นตอนการผสมขั้นสุดท้ายคือการบรรลุความเป็นเนื้อเดียวกันของผลิตภัณฑ์
แสดงให้เห็นความเป็นเนื้อเดียวกันโดยการเก็บตัวอย่างจากตำแหน่งต่างๆ ของถังผสมแล้วส่งไปทดสอบ เช่น ค่า pH ความหนืด ลักษณะที่ปรากฏ และการทดสอบมีพารามิเตอร์การผสมหลายตัวที่อาจส่งผลกระทบต่อความสม่ำเสมอของผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย ซึ่งปกติจะมีการประเมินในระหว่างการพัฒนาขึ้นอยู่กับความซับซ้อนของผลิตภัณฑ์และ/หรืออุปกรณ์ที่ใช้ อาจเป็นประโยชน์ที่จะรวมผู้ผลิตถังและเครื่องผสมในขั้นตอนการออกแบบการทำงานของหน่วยผสม
ข้อควรพิจารณาในกระบวนการผสมควรรวมถึง: ประเภทเครื่องผสม;วิธีการผสม (แรงเฉือนต่ำหรือแรงเฉือนสูง);และเวลาในการผสม
การควบคุมอุณหภูมิ.จำเป็นต้องมีการจำกัดอุณหภูมิในทุกขั้นตอนของกระบวนการขีดจำกัดอุณหภูมิเหล่านี้กำหนดตามข้อมูลเกี่ยวกับวัสดุและอุณหภูมิที่จำเป็นในแต่ละกระบวนการ และควรได้รับการประเมินโดยเป็นส่วนหนึ่งของการพัฒนาผลิตภัณฑ์ก่อนถึงขั้นตรวจสอบคุณสมบัติอุณหภูมิที่มากเกินไปอาจทำให้ผลิตภัณฑ์เสื่อมสภาพทางกายภาพหรือทางเคมีอุณหภูมิต่ำอาจไม่ส่งเสริมอิมัลซิฟิเคชั่นที่เหมาะสมในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งอุณหภูมิสุดขั้วทั้งสองแบบอาจส่งผลต่อความสม่ำเสมอ ลักษณะที่ปรากฏ และความหนืดของรูปแบบการให้ยากึ่งของแข็งการควบคุมอุณหภูมิควรพิจารณาถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อคุณภาพจุลินทรีย์ของผลิตภัณฑ์ด้วย
การทำให้เป็นเนื้อเดียวกันขั้นตอนนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อสร้างส่วนผสมที่สม่ำเสมอ ทั้งการกระจายตัวของสารออกฤทธิ์ที่แขวนลอยหรือละลายในระยะภายในด้วยสายตาและอย่างเหมาะสม ตลอดจนขนาดหยดสำหรับอิมัลชันมีโฮโมจีไนเซอร์หลายประเภทที่สามารถใช้เพื่อให้บรรลุวัตถุประสงค์นี้เหล่านี้เป็นเครื่องผสมดิสก์แบบเปิดซึ่งใช้ความเร็วปลายที่สูงมากที่เบลดและมิกเซอร์แรงเฉือนสูง (เครื่องบดคอลลอยด์) ซึ่งประกอบด้วยดิสก์แบบอยู่กับที่หนึ่งแผ่นที่มีดิสก์แบบหมุนขนาดอนุภาคของอนุภาคหยาบจะลดลงเนื่องจากแรงเฉือนเมื่ออนุภาคผ่านแผ่นดิสก์ความเร็วหรือเวลาในการผสมที่สูงมากจะทำให้ผลิตภัณฑ์มีแรงเฉือนมากเกินไป ซึ่งส่งผลต่อคุณสมบัติทางกายภาพและการวิเคราะห์ ในขณะที่ค่าที่ต่ำเกินไปจะไม่สามารถบรรลุขนาดอนุภาคเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์ที่สม่ำเสมอ
สูญญากาศหรือ degassingขั้นตอนนี้สามารถใช้เป็นขั้นตอนสุดท้ายในกระบวนการกำจัดอากาศที่ติดอยู่ในผลิตภัณฑ์อากาศที่กักขังนี้อาจส่งผลต่อความถ่วงจำเพาะของผลิตภัณฑ์ น้ำหนักในการบรรจุ และการจ่ายสาร หรือความเสถียรของผลิตภัณฑ์โดยปกติผลิตภัณฑ์จำนวนมากจะถูกผสมด้วยความเร็วต่ำภายใต้ช่วงสุญญากาศพารามิเตอร์กระบวนการที่จะกำหนดและควบคุมในขั้นตอนนี้ ได้แก่ ระดับสุญญากาศขั้นต่ำและเวลาเฉพาะของการใช้สุญญากาศ
การกรอก.ผลิตภัณฑ์เทกองกึ่งของแข็งสามารถถ่ายโอนไปยังสารตัวเติมโดยใช้แรงโน้มถ่วงหรือสูบฉีดในกรณีของปั๊ม วัสดุอาจมีโอกาสเกิดแรงเฉือนมากขึ้นซึ่งอาจส่งผลต่อความหนืดและการปลดปล่อยตัวยา ดังนั้น การเลือกอุปกรณ์บรรจุอย่างระมัดระวังจึงเป็นสิ่งสำคัญการถ่ายโอนวัสดุควรพิจารณามาตรการใดๆ เพื่อหลีกเลี่ยงการนำอากาศเข้าไปในผลิตภัณฑ์พารามิเตอร์กระบวนการที่จะกำหนดในขั้นตอนนี้มักจะเป็นค่าน้ำหนักบรรจุ ความเร็วในการบรรจุ และพารามิเตอร์การปิดท่อ
ขั้นตอนที่ 3 การตรวจสอบกระบวนการต่อเนื่อง
ความคาดหวังของขั้นตอนที่ 3 ของคำแนะนำการตรวจสอบกระบวนการปี 2011 ของ FDA5 คือผู้ผลิตตรวจสอบว่ากระบวนการนั้นอยู่ในสถานะควบคุมและยังคงอยู่ในสถานะที่ผ่านการตรวจสอบแล้ว
ในระหว่างขั้นตอนที่ 3 ผู้ผลิตต้องพัฒนาระบบคุณภาพที่ตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงที่ทราบในวัตถุดิบ, API, CQA และ CPPกระบวนการใด ๆ สามารถพบแหล่งที่มาของการเปลี่ยนแปลงอย่างน้อยหนึ่งแหล่งที่ไม่เคยพบมาก่อนหรือกระบวนการที่ไม่เคยพบมาก่อนระบบคุณภาพควรได้รับการออกแบบเพื่อตรวจจับการออกจากกระบวนการโดยไม่ได้วางแผนตามที่ออกแบบไว้
การตรวจสอบข้อมูลนี้อาจรวมถึงการวิเคราะห์แนวโน้มในกระบวนการ การทบทวนวัตถุดิบที่เข้ามา และส่วนประกอบอื่นๆ ที่ใช้ตลอดกระบวนการนอกจากนี้ ควรทบทวนประสิทธิภาพของผลิตภัณฑ์สำเร็จรูปทั้งผลลัพธ์ระหว่างและในชุดงานภายใน6
ควรทำหลังการประเมินข้อมูลการตลาด (PMDA) เพื่อประเมินว่าผลิตภัณฑ์ยังคงอยู่ในสถานะควบคุมPMDA ควรรวมการทบทวนแหล่งข้อมูลเช่น: การร้องเรียนผลิตภัณฑ์;รายงานที่ไม่ตรงตามข้อกำหนด;การเบี่ยงเบนของกระบวนการบันทึกแบทช์ (รวมถึงข้อมูลในกระบวนการ);บันทึกวัตถุดิบที่เข้ามารายงานเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์การจัดการความเบี่ยงเบนและเปลี่ยนการควบคุม
ด้านอื่นๆ ที่ผู้ผลิตควรรวมไว้ในการตรวจสอบขั้นที่ 3 ได้แก่ บันทึกการบำรุงรักษาสิ่งอำนวยความสะดวกและระบบสาธารณูปโภค โปรแกรมสอบเทียบ โปรแกรม PM ที่เกี่ยวข้องกับอุปกรณ์ในกระบวนการผลิต และระบบสาธารณูปโภคที่เกี่ยวข้อง
การดำเนินการตามโปรแกรมการตรวจสอบกระบวนการต่อเนื่องระยะที่ 3 มีความสำคัญอย่างยิ่งในการรับรองว่าผลิตภัณฑ์ของคุณยังคงอยู่ภายในกระบวนการที่อนุมัติและพารามิเตอร์คุณภาพนอกจากนี้ FDA คาดว่าโปรแกรมการตรวจสอบความถูกต้องของกระบวนการ Stage III จะเป็นส่วนหนึ่งของระบบคุณภาพโดยรวมภายในบริษัทของคุณจากผลการตรวจสอบเหล่านี้ ผู้ผลิตสามารถรับประกันได้ว่าผลิตภัณฑ์และกระบวนการยังคงอยู่ภายใต้การควบคุมในกรณีที่แนวโน้มบ่งชี้เป็นอย่างอื่น อาจจำเป็นต้องมีการดำเนินการเพิ่มเติม ซึ่งอาจรวมถึงการดำเนินการของตลาดบางประเภท
อ้างอิง
1. สมาคมยาทางหลอดเลือด, รายงานทางเทคนิคหมายเลข 60-2 การตรวจสอบกระบวนการ: แนวทางวงจรชีวิต ภาคผนวก 1: แบบฟอร์มการให้ยาที่เป็นของแข็ง/ยาเซมิโซลิด, 2017
2. Tanesh, S. , et al. ครีมบำรุงผิวเป็นระบบส่งยาเฉพาะที่: การทบทวน
Journal of Pharmaceutical and Biological Sciences เล่ม 4 ฉบับที่ 5 หน้าที่ 149-154 กันยายน 2559
3. ห้องปฏิบัติการเภสัชและการผสม, ขี้ผึ้ง: การเตรียมและประเมินการปล่อยยา, UNC Eshelman School of Pharmacy;https://pharmlabs.unc.edu/labs/ointments/bases.htm;เข้าถึงเว็บเมื่อ 16 พฤษภาคม 2018
4. Hassler, WH และ Sperandio, GJ, The Formulation of a Water-Soluble Suppository Base, Journal of the American Pharmaceutical Association, Volume 14, Issue 1, Pages 26–27, January 1953.
5. สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา คำแนะนำสำหรับอุตสาหกรรม: การตรวจสอบกระบวนการ: หลักการและแนวทางปฏิบัติทั่วไป2011, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf
6. ประมวลกฎหมายสหรัฐชื่อหัวข้อ 21 ส่วนที่ 211.180: แนวทางปฏิบัติที่ดีในการผลิตยาสำเร็จรูปในปัจจุบัน ส่วนย่อย J – บันทึกและรายงาน - ข้อกำหนดทั่วไป
ส่งคำถามของคุณโดยตรงถึงเรา